Les synapses glutamatergiques et le cerveau au cœur de l’EM/SFC ? Analyse d’un important préprint génétique de Paolo Maccallini

Un nouveau préprint publié par le chercheur indépendant Paolo Maccallini propose une analyse génétique ambitieuse de l’encéphalomyélite myalgique / syndrome de fatigue chronique (EM/SFC). En combinant plusieurs grandes bases de données génétiques et des analyses bioinformatiques avancées, cette étude renforce l’idée que des anomalies touchant les synapses neuronales — en particulier glutamatergiques — pourraient jouer un rôle important dans la maladie.

Même si ce travail n’a pas encore été évalué par les pairs, il représente actuellement l’une des analyses génétiques les plus approfondies réalisées dans l’EM/SFC.

Autrement dit, cette étude ne cherche pas seulement à savoir “quels gènes sont différents” chez les patients. Elle tente aussi de comprendre où ces différences génétiques pourraient agir dans le corps, quels circuits biologiques semblent perturbés, et quels systèmes pourraient être impliqués dans les symptômes de la maladie.

Une méta-analyse de près de 20 000 patients

L’étude repose sur une méta-analyse de deux grandes cohortes génétiques européennes : DecodeME, la plus grande étude génétique jamais réalisée dans l’EM/SFC avec 15 579 patients diagnostiqués cliniquement ; le Million Veteran Program (MVP), qui ajoute 3891 cas supplémentaires identifiés via des dossiers médicaux électroniques.

Au total, cela représente : 19 470 cas d’EM/SFC ; près de 700 000 contrôles.

Les GWAS (Genome-Wide Association Studies) sont des études qui comparent des millions de variants génétiques entre patients et contrôles afin d’identifier des régions de l’ADN associées à une maladie.

Ces variants génétiques ne sont pas forcément des “gènes défectueux”. Ce sont souvent de petites variations naturelles de l’ADN présentes dans la population. Mais lorsqu’on retrouve certaines variations plus fréquemment chez les patients que chez les contrôles, cela peut indiquer que les mécanismes biologiques liés à ces régions de l’ADN participent au risque de développer la maladie.

L’objectif ici n’était pas seulement d’identifier des variants génétiques associés à l’EM/SFC, mais surtout de comprendre quels tissus, types cellulaires et fonctions biologiques semblent impliqués dans la maladie.

Pourquoi cette étude est intéressante

L’intérêt majeur de ce travail est qu’il ne s’arrête pas aux simples “gènes à risque”.

Après la méta-analyse génétique, l’auteur utilise plusieurs outils bioinformatiques (MAGMA, FUMA) afin de rechercher : quels ensembles de gènes ressortent ; quels tissus semblent concernés ; quels types cellulaires montrent les signaux les plus forts.

Concrètement, ces outils permettent de transformer une immense quantité de données génétiques en cartes biologiques plus compréhensibles. Au lieu d’avoir uniquement des milliers de variants ADN difficiles à interpréter, les chercheurs peuvent essayer de voir si ces variants convergent vers certains organes, certains circuits neuronaux ou certaines fonctions cellulaires.

Les résultats sont ensuite comparés indépendamment à une autre étude génétique utilisant une approche totalement différente : une analyse de variants rares basée sur du séquençage génomique complet et du machine learning (HEAL2 / Zhang et al. 2025).

En recherche biomédicale, lorsqu’un signal apparaît avec plusieurs méthodes différentes et dans plusieurs bases de données indépendantes, cela augmente fortement la crédibilité des résultats. Cela ne prouve pas encore définitivement l’hypothèse, mais cela suggère que les chercheurs sont peut-être en train d’identifier quelque chose de biologiquement réel et reproductible.

Les synapses neuronales ressortent fortement

L’analyse des ensembles de gènes montre un enrichissement significatif pour de nombreuses catégories liées aux synapses et à la communication neuronale.

Les synapses sont les zones de communication entre les neurones. Elles permettent aux cellules nerveuses d’échanger des signaux électriques et chimiques. Sans elles, le cerveau ne peut ni transmettre correctement l’information, ni coordonner les fonctions cognitives, sensorielles ou autonomes.

Parmi les signaux les plus importants : « postsynaptic specialization » ; « neuron to neuron synapse » ; « somatodendritic compartment » ; « glutamatergic synapse ».

Plusieurs de ces résultats ont été répliqués indépendamment dans l’analyse HEAL2 basée sur les variants rares.

Autrement dit, différentes méthodes génétiques pointent vers une implication possible des synapses neuronales dans l’EM/SFC.

Cela est particulièrement intéressant car de nombreux symptômes de l’EM/SFC concernent justement des fonctions dépendantes du bon fonctionnement neuronal : brouillard cérébral ; surcharge sensorielle ; difficultés attentionnelles ; mauvaise récupération cognitive ; hypersensibilité neurologique ; dysautonomie ; ou encore aggravation après effort mental.

Pourquoi les synapses glutamatergiques intéressent autant

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau. Les synapses glutamatergiques jouent un rôle central dans : l’attention ; la mémoire ; la vitesse de traitement de l’information ; l’apprentissage ; l’intégration sensorielle ; l’activation neuronale globale.

Pour simplifier, le glutamate agit un peu comme un “accélérateur” de l’activité cérébrale. Il aide les neurones à transmettre rapidement l’information et à activer les réseaux neuronaux nécessaires à la cognition, à la perception et à la coordination de nombreuses fonctions du système nerveux.

Une dérégulation glutamatergique pourrait théoriquement contribuer à plusieurs symptômes fréquemment rapportés dans l’EM/SFC, notamment le brouillard cérébral, l’hypersensibilité sensorielle, la surcharge cognitive ou encore les difficultés de récupération après un effort mental.

L’étude ne prouve pas que ces mécanismes causent directement les symptômes, mais elle renforce l’idée que le cerveau et les circuits neuronaux pourraient être beaucoup plus centraux dans l’EM/SFC qu’on ne le pensait auparavant.

Cela ne signifie pas nécessairement que le cerveau serait “la cause unique” de la maladie. Ces résultats pourraient aussi refléter des interactions complexes entre système nerveux, immunité, signalisation cellulaire et communication neuro-immune.

Autrement dit, il est possible que des mécanismes immunitaires, métaboliques ou vasculaires perturbent secondairement le fonctionnement neuronal — ou inversement. L’étude ne permet pas encore de déterminer précisément la direction de ces interactions.

Plusieurs régions cérébrales ressortent

L’analyse des tissus montre que les signaux génétiques sont particulièrement enrichis dans plusieurs régions cérébrales : cervelet ; cortex frontal ; cortex cingulaire antérieur ; hippocampe ; hypothalamus ; amygdale ; ganglions de la base.

Dans cette analyse génétique précise, aucun tissu périphérique n’a atteint le seuil de significativité statistique.

Cela ne signifie pas qu’il n’existe pas d’anomalies immunitaires, métaboliques ou vasculaires dans l’EM/SFC, mais simplement que les signaux génétiques les plus robustes observés ici concernaient principalement des tissus cérébraux.

Ces résultats sont intéressants car plusieurs de ces structures sont impliquées dans : la cognition ; l’équilibre neurovégétatif ; la fatigue centrale ; le traitement sensoriel ; la coordination motrice ; les réponses au stress ; et la régulation de l’effort.

Par exemple : l’hippocampe joue un rôle important dans la mémoire et l’orientation ; l’hypothalamus participe à la régulation du sommeil, de la température corporelle, des hormones et du système nerveux autonome ; le cervelet intervient non seulement dans la coordination motrice, mais aussi dans certaines fonctions cognitives ; les ganglions de la base participent quant à eux à la régulation du mouvement, de la motivation et de la dépense énergétique.

Des types cellulaires cérébraux spécifiques identifiés

L’étude va encore plus loin en analysant des types cellulaires précis grâce à des bases de données de transcriptomique unicellulaire.

Cette approche permet d’étudier quels types exacts de neurones expriment davantage les gènes associés à l’EM/SFC. Au lieu d’observer uniquement des régions cérébrales globales, les chercheurs peuvent ainsi identifier des populations cellulaires beaucoup plus spécifiques.

Un signal particulièrement fort concerne les « eccentric medium spiny neurons » (eMSN) du claustrum.

Ces neurones ont été découverts récemment et restent encore mal compris, mais ils ont été associés dans d’autres travaux : aux fonctions cognitives ; à certains troubles neuropsychiatriques ; et à des réseaux cérébraux complexes impliqués dans l’intégration de l’information.

Le claustrum lui-même est une structure cérébrale mystérieuse et encore peu comprise, parfois décrite comme un centre d’intégration permettant de coordonner différentes informations sensorielles et cognitives à travers le cerveau.

L’étude identifie également des neurones glutamatergiques de la substance blanche cérébelleuse comme signal indépendant répliqué.

Des limites importantes à garder en tête

Malgré l’intérêt de ces résultats, plusieurs limites doivent être soulignées.

Tout d’abord, il s’agit d’un préprint qui n’a pas encore été évalué par les pairs.

Ensuite : la cohorte MVP repose sur des codes médicaux administratifs pouvant inclure des faux positifs ; certains signaux restent modestes ; les analyses génétiques montrent des associations statistiques, pas des mécanismes causaux démontrés ; et l’étude ne permet pas encore d’identifier un traitement précis.

Enfin, l’ajout du MVP augmente surtout la puissance statistique globale : plusieurs analyses ne ressortaient pas clairement dans les cohortes prises séparément.

Il est donc important de rester prudent. Ce type d’étude ne permet pas encore de dire : que l’EM/SFC est “une maladie des synapses” ; que le glutamate est définitivement impliqué ; ou que ces résultats expliquent tous les symptômes.

Mais cela fournit des pistes biologiques cohérentes qui pourront être explorées dans de futures recherches.

Une direction de recherche potentiellement majeure

Malgré ces limites, cette étude constitue probablement l’un des signaux génétiques les plus cohérents observés jusqu’à présent dans l’EM/SFC.

Le point le plus marquant n’est pas simplement “le cerveau” au sens large, mais la convergence répétée de plusieurs approches indépendantes vers : les synapses neuronales ; les circuits glutamatergiques ; et certaines régions cérébrales spécifiques.

Cela est particulièrement intéressant car les patients décrivent souvent des symptômes évoquant des difficultés de traitement de l’information, de récupération neurologique et de régulation sensorielle. Cette étude apporte donc des arguments biologiques compatibles avec certaines observations cliniques rapportées depuis des années par les patients et certains chercheurs.

Si ces résultats sont confirmés par de futures études, ils pourraient progressivement orienter la recherche vers une meilleure compréhension des mécanismes neurologiques de l’EM/SFC — et peut-être, à terme, vers de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant la communication synaptique et les réseaux neuronaux.

Maccallini, P. (2026). Biological insights from genome-wide association studies and whole genome sequencing of myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome [Preprint]. Research Square. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-9702020/v1